만성골수성백혈병은 9번 염색체와 22번 염색체의 일정 부분이 절단된 후 두 조각이 서로 위치를 바꾸어 이동하는 현상, 즉 전위(t(9;22)(q34;q11))에 의해서 생긴 필라델피아 염색체에 의해서 발병합니다. 이 염색체 전위로 인해 9번 염색체의 ABL 유전자와 22번 염색체의 BCR 유전자의 융합이 일어나게 되고, BCR-ABL 융합 유전자로 인해 비정상적인 티로신키나아제(tyrosine kinase)라는 효소를 활성화시키게 됩니다. 이 효소의 활성화는 악성 세포의 비정상적인 증폭을 초래하게 되어 혈액암이 발생하게 됩니다. 이러한 만성골수성백혈병 발생의 분자생물학적 발병 기전은 잘 알려져 있지만, 질병의 진행과 급성 전환기(blast crisis)로의 세포 유전학적 변화에 대해서는 아직 모르는 부분이 많이 남아있습니다.

급성 전환기에서 종종 관찰되는 또 다른 염색체 변이들을 볼때, 필라델피아 염색체 전위로 인해 발생한 유전자의 불안정성이 이에 기여할 것으로 생각됩니다. 대부분에서 만성골수성백혈병의 원인을 규명할 수 없습니다. 일부 고단위 방사선에 노출된 경우 발병 빈도가 증가하며, 연령이 높아질수록 만성골수성백혈병의 위험도는 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 발생 빈도와 가족력 간에는 상관관계가 없습니다.